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兽药剂型设计可以这么做

作者:章勇 来源:中国畜牧兽医报 时间:2016-12-26 10:12点击:
       兽药残留、细菌耐药性和环境污染是目前我国养殖用药需要解决的三大问题。近年来,国内外对抗菌药的使用更为谨慎,对精准用药也越发迫切。
       “如何做到精准用药,其精髓就是临床药效作用最大化,而不只是生物利用度的最大化和药物毒副作用的最小化。”国家兽药残留基准实验室副主任、华南农业大学兽医学院副教授黄显会称,兽药剂型、剂量、给药途径与有效性和安全性密切相关。
       从近年来我国批准的新兽药情况看,抗菌药占主体,剂型单一,以散剂为主,针剂、口服液和片剂次之。一些高科技剂型,如靶向制剂、透皮吸收制剂稀少。我国化药制剂产品以抗微生物药和抗寄生虫药为主,不光产品老化,制剂剂型种类也太少。目前,国内兽用原料药与制剂的比例为1:2~1:3,而国外则为1∶5~1∶7。
       据介绍,在国外,一种新兽药被研制出来后,会有专门的科研人员对其制剂进行系统研究与筛选,筛选出的药物制剂往往比较科学合理,也取得了不错的销售业绩。长效制剂、给药方便的制剂和生物利用度高的制剂仍是国外兽药行业研究开发的热点。山东省齐河县畜牧兽医局陈恩保研究称,1996年伊维菌素注射液(害获灭)的销售额就接近原料药,达到了7.35亿美元,像美国辉瑞公司开发的长效土霉素注射液,年销售额也超过2亿美元。
       剂型是药物发挥药效的载体,剂型设计是发挥药物作用的基础。黄显会对剂型设计有自己的考虑:内服给药、注射给药和饮水给药均能做出相应的剂型创新,以实现药物临床效果最大化。比如内服药物制剂,需要重点解决药物吸收的速度和程度问题,目前就有颗粒制剂和微型胶囊制剂两种缓释制剂的解决方案。
       目前,我国普通颗粒制剂主要通过崩解的延缓来实现药物释放速度延缓,适口性较差,药物还存在被胃液破坏的可能。黄显会称,要改变这种情况,主要的方法就是提升载体发生作用的程度,增加制剂中的黏合和硬度,特别是选择疏水性和pH惰性的材料。
       此外,微型胶囊(微囊)颗粒制剂也是一个研究方向。微囊化技术指利用天然或人工合成的高分子材料作为囊材,将固态或液态物质包裹制成半透性或封闭药库(微囊或微球)的技术。药物微囊化之后可提高药物的稳定性,掩盖药物的不良气味和口味,以提高适口性,并可使药物达到缓释长效的目的。
       以替米考星剂型设计为例。黄显会称,替米考星是一种时间依赖性药物,因为有一定的苦味,影响猪的采食,可以采用掩味缓释颗粒型预混剂设计,改变这种困境。不仅如此,研究还表明,与普通替米考星相比,缓释颗粒药剂的有效血药浓度维持时间可达72小时,而传统型替米考星维持时间不足36小时。针对特定病原菌,替米考星分子微囊有效血药浓度维持时间更长,抑菌效果更好。换句话说,按照同样剂量给药,缓释颗粒有效血药浓度维持时间更长,可减少养殖者给药次数,从而节省人力、物力和财力。
       在注射给药制剂设计上,目前剂型是真溶液、混悬液和乳剂,但养殖场户的需求很直接,就是使用的便利和明显的临床效果。如何实现?
       “对于猪场而言,便利性就是少给药,少打针,长效机制是首选,重要的是给药方案的合理。”黄显会介绍,给药时最为重要的是维持峰浓度的稳定性,最小抑菌浓度值(MIC)要有风险预警。如经典药物阿莫西林,普通剂型需要一日注射两次,连续三到五天,还可能满足不了临床对抑菌浓度的需求;但法国诗华动保威福欣阿莫西林注射液,硕腾的可牧喜阿莫西林长效注射液等产品,最小抑菌浓度(MIC)值较高,给药一次,就可以达到有效治疗的浓度需求。
       对于一般的饮水给药,黄显会介绍,目前很多药物溶解性很好,饮水给药上没问题,但只是用于预防,所以坚决反对长期给药。另外,还要注意药物的溶解性、稳定性、给药方式和给药剂量都会影响饮水给药的效果。
       据介绍,饮水给药要求药物至少在水中保持二三小时的稳定性,但一般药物的有效浓度是中浓度,很多药物有效剂量很小。当药物溶解,到末端的浓度会不均匀,很容易造成畜禽在饮水时出现事故。
       黄显会称,氟苯尼考就是一例,因为难溶于水、利用率低,药效得不到充分发挥,但它可以制成纳米乳、自微乳剂型,这样就能确保其在饮水管线中稳定地存在三小时,且不会堵塞流量分配器,从而达到长效缓释的效果,提高了疗效。
       简而言之,药物剂型创新,就是通过改变药物的溶解度,调节溶出速度,影响药物在动物体内的吸收和透过,实现临床药效的最大化。这样,也就提高了兽药的安全性和有效性,降低了刺激性、减少了兽药残留和毒副作用。
       “但更重要,也不容忽视的是,要指导养殖户合理用药,才能最终达到精准用药的目的。”黄显会补充。
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